Синдром Вольфрама (DIDMOAD-синдром)
Синдром Вольфрама – это комплекс полиорганных нарушений, обусловленный генетическими причинами, включающий сахарный и несахарный диабет, нейросенсорную тугоухость, атрофию зрительных нервов. Другими компонентами синдрома могут выступать дилатация мочевых путей, атаксия, миоклония, приступы апноэ и пр. Диагноз устанавливается при секвенировании гена WFS1. Дополнительное обследование включает биохимию крови (сахар, инсулин), МРТ гипофиза, аудиометрию, УЗИ, офтальмоскопию. Лечение симптоматическое: инсулинотерапия, антидиуретическая, ноотропная терапия, слухопротезирование. Возможно проведение слухоулучшающей операции (КИ).
Общие сведения
Как самостоятельное заболевание синдром изучен и описан американским врачом Д. Вольфрамом в 1938 г. Акронимное сокращение DIDMOAD-синдром образовано первыми буквами классической тетрады признаков: диабет несахарный (Diabetes Insipidus), диабет сахарный (Diabetes Mellitus), атрофия ДЗН (Optic Atrophy) и глухота (Deafness). Распространенность в европейской популяции равна 1:500 тыс., в США – 1:100 тыс., а среди страдающих сахарным диабетом ‒ 1:730. Синдром Вольфрама имеет прогрессирующее течение и сопряжен с гибелью пациентов в молодом возрасте.
Причины
Генетические механизмы синдрома Вольфрама определены в 1998 г., когда был картирован ген WFS1, кодирующий одноименный белок вольфрамин. Ген расположен на 4-ой хромосоме в локусе 16.1 (4p16.1), имеет 8 экзонов. К настоящему времени исследовано свыше 170 его мутаций, приводящих к DIDMOAD-синдрому. Чаще всего обнаруживаются точечные миссенс- и нонсенс-мутации, делеции в 8-м экзоне. Заинтересованность других генов в развитии заболевания находится на стадии изучения.
В большинстве случаев синдром Вольфрама передается по аутосомно-рецессивному принципу (мутантные аллели должны быть получены от обоих родителей), однако некоторые мутации могут передаваться аутосомно-доминантно (для развития патологии достаточно одного дефектного аллеля, унаследованного от любого родителя). Согласно наблюдениям, вероятность рождения детей с синдромом Вольфрама выше в семьях, где родители находятся в близкородственных отношениях.
Патогенез
Вольфрамин представляет собой гидрофобный гликопротеин, являющийся компонентом мембраны эндоплазматической сети. Он вовлечен в регуляцию стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР) и внутриклеточного транспорта кальция в панкреатических и нервных клетках. Мутации в гене WFS1 обусловливают структурную неполноценность вольфрамина и его неспособность поддерживать физиологические процессы на клеточном уровне.
Инсулин-продуцирующие β-клетки поджелудочной железы и нейроны нервной ткани обладают повышенной чувствительностью к ЭР-стрессу, поэтому их дисфункция и апоптоз при синдроме Вольфрама развиваются раньше всего. Признаки инсулинзависимого неаутоиммунного СД и атрофии ЗН отмечаются уже в первое десятилетие жизни.
Классификация
В зависимости от развивающейся клинической картины в генетике различают полную и неполную форму синдрома Вольфрама:
- полная форма (классическая) включает четыре составляющие (СД+НД+нейросенсорная тугоухость+атрофия ЗН), составляет чуть менее половины всех клинических наблюдений;
- неполная форма может включать любые 2 компонента синдрома, из которых обязательным является сахарный диабет, или 3 компонента (обязательно СД и атрофия ЗН). На оба варианта суммарно приходится немногим более 50%.
Симптомы
Симптоматика зависит от формы синдрома Вольфрама (полной, неполной) и ее варианта. Также отличаются сроки возникновения различных нарушений. Ранее всего (обычно в возрасте 4-6 лет) манифестирует сахарный диабет. Его течение характеризуется полиурией, жаждой, нестабильной гликемией, слабостью, в дебюте часто отмечается кетоацидоз. В течение года после диагностики СД, также в первой декаде жизни, развивается атрофия диска зрительного нерва. При этом быстро и прогрессирующе снижается острота зрения (вплоть до светоощущения), часто выявляется близорукость, амблиопия, катаракта.
На втором десятилетии жизни развивается несахарный диабет и двусторонняя сенсоневральная тугоухость. Несмотря на удовлетворительную компенсацию СД, больные отмечают усиление жажды, увеличение объема суточной мочи ˃2 л, учащение мочеиспускания до 20 и более раз в сутки. На ранних этапах снижение слуха выявляется только с помощью аудиометрии, однако через 5 и более лет оно становится клинически значимым, а через 15 лет может достигать степени глухоты.
К поздним проявлениям синдрома Вольфрама, возникающим в течение третьего десятилетия, относят поражение мочевыводящих путей (МВП), ЦНС, психические расстройства. Дисфункция МВП чаще всего проявляет себя атонией мочевого пузыря, пиелоэктазией, уретерогидронефрозом, хроническим пиелонефритом.
В редких случаях возможно появление миоклонических судорог, атаксии, приступов апноэ. Часть больных с синдромом DIDMOAD имеют ЗПР, олигофрению, страдают депрессивными расстройствами. Из других сопутствующих состояний встречается первичный гипогонадизм, остеопороз, анемия, задержка роста, гиперкератоз.
Осложнения
Ранний дебют и прогрессирующее течение синдрома Вольфрама приводят к появлению осложнений уже в юном возрасте, спустя 10-15 лет после манифестации патологии. При нарушении самоконтроля уровня гликемии может развиться кетоацидотическая кома. Длительная неудовлетворительная компенсация СД сопровождается возникновением диабетической полинейропатии, микроангиопатии, нефропатии.
Критическое снижение слуха и зрения вплоть до слепоглухоты делает пациентов глубокими инвалидами, нуждающимися в постороннем уходе. На фоне поражения МВП развивается хроническая почечная недостаточность. Продолжительность жизни у больных синдромом Вольфрама снижена.
Диагностика
Впервые с больными, страдающими синдромом Вольфрама, сталкиваются детские врачи-эндокринологи. Дальнейшее обследование и ведение пациентов осуществляется группой специалистов: офтальмологом, отоларингологом, неврологом, генетиком. Критериями для постановки клинического диагноза DIDMOAD-синдрома является наличие неаутоиммунного ИНЗСД и атрофии ДЗН, развившихся до 16 лет. Для подтверждения диагностической гипотезы используются:
- Лабораторные методы. Необходимый лабораторный минимум включает исследование углеводного обмена (глюкоза, HbA1c), гормональные исследования (инсулин, С-пептид, АДГ), определение маркеров аутоиммунного СД (АТ к инсулину, АТ к GAD, АТ к β-клеткам поджелудочной железы). Для оценки функции почек необходимо измерение диуреза, проведение ОАМ, пробы Зимницкого, теста на микроальбуминурию, определение в крови креатинина, мочевины.
- Неврологический комплекс. На МРТ-картине головного мозга могут иметь место следующие находки: структурные и функциональные нарушения гипофиза, атрофия отделов моста и мозжечка, умеренная гидроцефалия. Электронейромиография обнаруживает признаки полинейропатии конечностей.
- Офтальмологическая диагностика. Выявляются рефракционные нарушения (миопия), падение остроты зрения. При офтальмоскопии обнаруживается побледнение ДЗН, наличие миелиновых волокон, сужение артерий сетчатки.
- Сурдологическое обследование. В раннем периоде синдрома Вольфрама аудиометрия обнаруживает снижение слуха лишь в высокочастотном диапазоне. Однако по мере прогрессирования заболевания тугоухость может достигать 3-4 степени.
- Сонография. Для выявления сопутствующих нарушений со стороны внутренних органов проводится УЗИ мочевыделительной системы (мочевого пузыря, почек), поджелудочной железы, гениталий, щитовидной железы. По показаниям выполняется ЭхоКГ.
- Генодиагностика. Прямое секвенирование гена WFS1, как правило, обнаруживает гетерозиготные мутации в 8-м или других кодирующих экзонах. Для семей, планирующих последующие беременности, необходима консультация генетика.
Лечение синдрома Вольфрама
На текущий момент радикальных методов лечения не существует. Генотерапия DIDMOAD-синдрома находится на этапе доклинических испытаний. Поэтому больным предлагается симптоматическая терапия, призванная поддержать наиболее пострадавшие органы и функции. С целью достижения компенсации углеводного обмена назначается инсулинотерапия. Больным с несахарным диабетом показана антидиуретическая терапия десмопрессином.
При инфекциях МВП проводится антибиотикотерапия. В случае затруднения самостоятельного мочеиспускания производится периодическая катетеризация мочевого пузыря, устанавливается цистостома. Пациентам с психоневрологическими нарушениями назначаются ноотропы, антидепрессанты. Коррекция тугоухости проводится с помощью подбора слухового аппарата, возможно проведение кохлеарной имплантации.
Прогноз и профилактика
Прогноз в отношении течения заболевания неблагоприятный. Все возникшие нарушения неуклонно прогрессируют, приводя к развитию осложнений, потере возможности самообслуживания. Больные синдромом Вольфрама, как правило, редко живут дольше 30-40 лет. Основные причины смерти: аспирационная пневмония, дыхательная недостаточность, ХПН, суицид.
Профилактика предполагает избегание близкородственных браков, генетическое консультирование пар, имеющих родных или детей с DIDMOAD-синдромом. Для улучшения качества и продления жизни существенное значение имеет ранняя диагностика и правильное ведение заболевания.
Литература
1. Синдром Вольфрама (клиническое наблюдение)/ Силкина М.И., Белякова Н.А., Ларева А.В., Коновалова О.В., Руденко Е.В.// Верхневолжский медицинский журнал. – 2016. – Т. 15, вып. 3. 2. Синдром Вольфрама, неполная форма. Клинический случай/ Дианов О. А., Лаврова Е.А., Мальцев В.В., Олейник Д.А.// Проблемы эндокринологии. – 2019. –Т. 65, №1. 3. DIDMOAD синдром. Клинический разбор/ Табеева К.И., Белая Ж.Е., Арутюнян Д.Б., Никонова Т.В., Смирнова О.М.// Сахарный диабет. – 2004. 4. Клинические варианты и молекулярная основа DIDMOAD-синдрома. Автореферат диссертации/ Гришина Д.П. – 2013. |
Код МКБ-10
E13 E23 H48.8 H90.3 |
Процедуры и операции | Средняя цена |
Урология / Диагностика в урологии / УЗИ в урологии | от 210 р. 2867 адресов |
Эндокринология / Диагностика в эндокринологии / УЗИ в эндокринологии | от 39 р. 2626 адресов |
Кардиология / Диагностика в кардиологии / УЗИ сердца | от 30 р. 2168 адресов |
Гастроэнтерология / Диагностика в гастроэнтерологии / УЗИ в гастроэнтерологии | от 120 р. 1741 адрес |
Отоларингология / Диагностика ЛОР-органов / Исследование слухового анализатора | от 60 р. 1237 адресов |
Неврология / Диагностика в неврологии / МРТ в неврологии | от 600 р. 722 адреса |
Педиатрия / Консультации детских специалистов / Первичные консультации детских специалистов | от 236 р. 599 адресов |
Офтальмология / Диагностика в офтальмологии / Осмотр структур глаза | от 140 р. 533 адреса |
Отоларингология / Диагностика ЛОР-органов / Исследование слухового анализатора | от 100 р. 432 адреса |
Офтальмология / Диагностика в офтальмологии / Осмотр структур глаза | от 140 р. 415 адресов |
Комментарии к статье
Вы можете поделиться своей историей болезни, что Вам помогло при лечении синдрома Вольфрама.